记者丨徐悦东
面临这场新冠肺炎疫情，我们把很大一部分期望都寄托在了疫苗的研制上。除此之外，抗病毒药物的研制也是抗击疫情的期望。疫苗和抗病毒药物这两把人类抵挡病毒的兵器，在历史上是怎样呈现的？人类对病毒的了解，又经历过哪些进程？新药开发为何费时吃力费钱？抗体药物与化学药抗病毒哪家强？
3月20日，疫期讲堂特别策划第五期，新京报·文明客厅联合上海科技教育出版社，约请上海奉贤生物医药产业基地院士专家服务中心作业室主任彭雷，给我们叙述人类与病毒的奋斗史。
人类史上第一个疫苗是怎样诞生的？
彭雷说到，早在人类知道病毒的几百年前，人类就现已发现了病毒疫苗。在地理大发现之后，跟着人员活动的加重，天花病毒在全世界延伸开来。人们很快发现，天花病毒的感染者康复后，就不会再次得病了。现代人都知道，这是由于人体内发生了抗体。可是，古代人不理解其间的原因。
唐朝的孙思邈在《千金要方》里记载过医治小儿疣意图办法，其办法跟最早的人痘接种法是共同的。有人因而以为，孙思邈所记载的办法便是人痘接种法；但也有人以为，孙思邈所记载的这种办法是典型的“以毒攻毒”。这类医治办法，在中医里不乏其人。葛洪就曾主张用疯狗的脑子来医治狂犬病。
人痘接种法，是从明朝时才被创造的。不论怎样说，接种天花疫苗是在我国首要被创造并实践的。在十七世纪，这种接种办法沿着丝绸之路传到土耳其的伊斯坦布尔。在那里，英国驻土耳其的大使夫人获知了这种办法，并在自己孩子身上得到了查验。从此，人痘接种法很快传到了英国，被英国皇家医学院列入教育课程。
《十亿美元分子》， [美]巴里·沃思著，钱鹏展译，上海科技教育出版社2018年12月版
英国医师爱德华·詹纳也承受过人痘接种法练习。他在故土行医时，就给当地的挤奶工介绍这种接种法来防备天花。可是，这些挤奶工说自己并不会感染天花。经过研讨，詹纳发现，挤奶工在挤奶时会感染牛痘病毒，然后对天花病毒具有免疫力。人痘接种法有必定的逝世率，但牛痘病毒并不会导致人逝世。所以，詹纳就考虑用牛痘来代替人痘进行接种。
詹纳给自己管家的儿子接种了牛痘病毒。这个八岁小男孩经过短期的发热后，很快康复了健康。然后，詹纳又为这个小男孩接种人痘，这个小男孩什么反响也没有。这就阐明，小男孩对天花有了免疫力，詹纳的试验成功了。
不过，詹纳的办法也有不完善的当地。詹纳提出，直接用一个人牛痘接种后的孢疹来为下一个人接种牛痘，这种办法有感染梅毒的危险。可是，牛痘接种法经过不断改进后，推行到了全世界，天花病毒也因而被消除了。
爱德华·詹纳
病毒是怎样被人类发现的？
法国科学家路易·巴斯德本来从事化学研讨。他曾发现，从酒糟中提取的酒石酸，与化学组成的酒石酸的旋光性是相反的。这个发现，给了他很大的名誉，巴斯德也因而得到了法国里尔大学科学院院长的职位。
法国里尔大学有一个学生，家里出产葡萄酒，因他家出产的葡萄酒很简单变酸，他就请巴斯德来帮助。巴斯德发现，酒里的乳酸杆菌许多繁衍会让酒变酸。虽然其时的显微镜倍数不高，但科学家现已发现了许多微生物。不过，微生物致病的理论还没有构成。其时的科学界依然以为，食物的糜烂是自发的，跳蚤还可以从尘土中自发构成。因而，巴斯德宣告的关于乳酸杆菌使酒蜕变的研讨成果没有被认可。巴斯德没有泄气，经过试验，他探索出加热杀死酒里的乳酸杆菌的办法，这便是“巴氏消毒法”。
后来，巴斯德被法国农业部指派去查询养蚕业中的一种蚕病。他发现，是由于蚕卵感染了一种微生物，才使得它们许多逝世。他因而拟定了科学的办法，以此来下降这种蚕病的发生率。经过这两件作业，巴斯德从化学研讨完全转向了微生物研讨。由于，他坚信病原致病理论。
其时的科学界，除了信仰自发理论之外，还信仰瘴气理论。这种理论以为，疾病是有毒的空气所导致的。霍乱和疟疾都是瘴气的一种。疟疾的意大利语词汇自身便是“坏的空气”的意思。古代中医，也认同瘴气理论。
巴斯德想用自己的研讨证明病原致病理论的正确性，来打败这两种理论。他先研讨鸡霍乱这种细菌性疾病，别离到了这种细菌，并计划制作疫苗。不过，巴斯德的几回试验都失利了，接种的鸡悉数逝世。直到有一次，巴斯德发现接种疫苗的鸡活了下来，原因是他的帮手去休假，把病菌放置了一个月。巴斯德立刻做了相关的组合试验，并证明晰放置一段时刻后，病菌的致病率显着下降，可以当作很好的疫苗。鸡霍乱的疫苗，就这样研制成功了。后来，巴斯德再接再厉，又研讨出炭疽减毒疫苗。在同一时期，德国科学家科赫提出了致病微生物的科赫准则，这标志着病原致病理论在科学界的成功。
彭雷以为，中西方都从前信任瘴气理论，但为何西方先推翻了瘴气理论？这是由于西方在显微镜的创造和使用上领先于我国。西方显微镜的创造，也要归功于西方人在古罗马时就喜爱用玻璃制品，而我国人喜爱用瓷器。显微镜是研讨微生物必不可少的设备。虽然中医也猜想过，环境中存在许多细小的生物，如蛊毒。可是，人眼看不见这种生物，古代我国短少相应的设备对这些猜想进行证明。
路易·巴斯德
在研制了两个细菌疫苗后，巴斯德开端转向了狂犬病研讨。其时，他并不知道狂犬病是由病毒引起的。他用骆驼毛刷在一个死于狂犬病的9岁幼童的口腔里获取了一些黏液，将黏液接种到两只兔子身上，不到两天兔子就死了。巴斯德以为，狂犬病是一种细菌性疾病，但他无论怎样也找不到这种细菌。随后，巴斯德改进了过滤细菌的办法，也无法过滤出这种病原。并且，在显微镜下，他怎样也看不到这种病原；一般的培育办法，也培育不出这种病原。毕竟，他用脑安排和脑积液来培育病原，并取得了成功。这使他坚信，狂犬病是一种神经性疾病。它的病原，就会集在中枢神经系统里。巴斯德经过干化脊髓5~10天来弱化病毒的毒性，取得了狂犬病减毒疫苗。
在试验室里，巴斯德对狗重复接种这种弱化病毒，很快就得到了四条对狂犬病免疫的狗。过了两年，巴斯德有了50条对狂犬病免疫的狗。巴斯德对医学界宣告了自己的作用，有狂犬病患者就过来找他医治，医治的成果也验证了巴斯德狂犬病疫苗的作用。巴斯德的疫苗成功了，但人类对病毒的研讨才刚刚开端。
巴斯德在研讨狂犬病疫苗时，他曾猜想狂犬病的病原比引起霍乱的病原要小得多。帮手尚贝兰创造了一种过滤器，滤孔比细菌还小，可以把细菌过滤掉。
德国的农业化学家迈尔在研讨烟草花叶病时，发现运用滤纸来过滤患病的烟草叶子所构成过滤液，可以感染花叶病，可他却无法培育出病原。俄国的一位科学家重复了迈尔的试验，不过他用了尚贝兰创造的过滤器。毕竟发现，患病烟草植株的汁液，在过滤后还能引发花叶病。不过，他并没有提出病毒理论，而是用细菌培育液的办法去培育这种病原，毕竟没有成功。后来，芬兰又有科学家重复了这一试验，并提出，这种疾病的病原比细菌小得多，他将这种病原称为“virus”——病毒。不过，他以为，这种病毒是一种通明的液体。
还有一些科学家发现，在患有口蹄疫的动物的淋巴液傍边，含有感染性物质，这种物质也能经过尚贝兰创造的过滤器。他们对过滤液进行重复稀释，却发现过滤液依然可以感染疾病。由此，他们都以为，病原不可能是一种毒素。并且，这种感染性物质可以自我仿制，不论科学家把它稀释多少次，只需有一个病原存在，它就可以仿制繁衍感染疾病。
在1910年左右，美国生理学家劳斯
（Francis Peyton Rous）
从一只鸡的肿瘤上取得滤液，并发现这可以使别的一只鸡长肿瘤。他以为，这是一种病毒引起的。这种病毒后来被称为“劳斯病毒”。他自己也由于发现致癌的病毒而取得诺贝尔生理学或医学奖。
在1915年左右，英国细菌学家特沃特
（Frederick W. Twort）
和他的弟弟一同研讨细菌时，发现了可以感染细菌的病毒——噬菌体。他们还发现，可以用死了的细菌去感染新的细菌。惋惜的是，他们没有意识到这是一种生物体，反而以为这是一种细菌排泄的特别的酶。
德国科学家卢斯卡
（Ruska）
在读大学的时分就想象，能否调理电子波来制成波长比光波小的多的显微镜。后来，卢斯卡把阴极电子源、电子透镜和高压示波器进行拼装，取得了比光学显微镜倍数大十几倍的透射电镜。1937年，卢斯卡进入了西门子公司，并在西门子开宣布第一台商业电子透镜。他向西门子主张建立协作研讨中心，他的弟弟成了第一个在协作研讨中心作业的人。很快，他的弟弟与其搭档在1939年得到了噬菌体的图画。当然，在得到病毒图画之前，许多科学家就发现了病毒。
早在1932年，美国病毒学家斯坦利
（Wendell Meredith Stanley）
和另一位科学家，展开了一场看谁先别离出烟草花叶病毒的竞赛。1935年，斯坦利把ph值下降，发现病毒体现出蛋白质的凝聚性。由此，他以为烟草花叶病毒大部分是由蛋白质组成的。他很快得到了病毒的结晶体，还把病毒成功别离为蛋白质部分和基因部分。
美国病毒学家斯坦利
烟草花叶病毒，是人类史上第一个被结晶的病毒。从此，科学家可以毕竟靠X射线、晶体学的办法来研讨病毒的结构细节。
学术的堆集和承继怎样促进人类对病毒的了解
一位意大利解剖学家在都灵教育期间，培育了三名学生——杜尔贝科
（Renato Dulbecco）
、蒙塔尔奇尼
（Rita Levi Montalcini）
和卢里亚
（Salvador Edward Luria）
。后来，这三个人都得到了诺贝尔奖。在美国教学时，卢里亚还培育出了后来发现DNA双螺旋结构而大名鼎鼎的詹姆斯·沃森。
詹姆斯·沃森
杜尔贝科和卢里亚的研讨指出，细菌对病毒的抵抗力，不是随机骤变的，而是在习惯上渐渐变异的。1945年，卢里亚、M.德尔布吕克和A.D.赫尔希在纽约冷泉港试验室建立了噬菌体团队。经过对噬菌体的研讨，他们提醒了许多微生物的基因骤变机制。后来，赫尔希又经过放射性同位素符号技术，符号噬菌体的核酸，完结噬菌体浸染细菌的试验。他的试验证明晰进入细菌细胞的是噬菌体的核酸，并标明带着遗传信息的是核酸，而不是蛋白质。1969年，卢里亚、M.德尔布吕克和A.D.赫尔希一同取得了诺贝尔生理学或医学奖。
卢里亚
在1949年，杜尔贝科和德尔布吕克来到加州理工大学作业。他在试验室培育出了学生特明
（Howard Martin Temin）
。后来，特明在威斯康星麦迪逊大学研讨放射性菌素对病毒的作用。特明估测，病毒是由RNA发生DNA的。
杜尔贝科在索尔克研讨所研讨脊髓灰质炎病毒。1967年，黄诗厚加入到这个团队里。别的，杜尔贝科还招募了一个叫大卫·巴尔的摩
（David Baltimore）
的研讨生。巴尔的摩对黄诗厚很有好感，他们开端一同研讨水疱性口炎病毒。这两个人在脱离索尔克研讨所后，一同前往麻省理工大学并成婚。在麻省理工大学，黄诗厚和巴尔的摩发现了RNA病毒的转入感染机制，还发现了逆转录酶。1972年，杜尔贝科、特明和巴尔的摩一同取得了诺贝尔生理学或医学奖。
大卫·巴尔的摩
彭雷以为，学术的堆集和传承是至关重要的。学术研讨有时会进入误区，需求师生秉承立异的主旨，置威望于不管，勇于应战威望，才会有新的发现。经过科学家近半个多世纪的研讨，人类对病毒才有了比较全面的了解。在此期间，黄热病毒疫苗、脊髓灰质疫苗和麻疹疫苗纷繁上市。研讨这些疫苗的相关科学家，都取得了诺贝尔奖。
抗病毒药物是怎样诞生的？
彭雷说到，在人类的抗病毒史上，在疫苗取得了巨大的前进后，抗病毒药物也开端上台，并且渐渐的变重要。在二战时，美国女科学家埃里因在美国宝莱维康药业公司，发现嘌呤类似物，如6-巯基嘌呤可以医治白血病，而咪唑硫嘌呤可以做骨髓移植的免疫按捺剂，别嘌呤醇可以医治痛风。与此同时，在美国耶鲁大学，普洛索夫教授花了许多时刻研讨胸腺嘧啶类似物，期望发现一些嘧啶类似物来医治肿瘤，但他没有找到抗肿瘤药物，却打开了抗病毒药物的大门。
在1960年左右，普洛索夫组成了一个嘧啶类似物——碘脱氧尿苷，它可以与尿嘧啶竞赛参加病毒的DNA仿制，然后阻断这一进程。不过，它的抗肿瘤作用并不显着。可是，另一位教授考夫曼发现，它可以按捺疱疹病毒的仿制，这个发现很让人振作。不过，接下来的研讨发现，它有心脏毒性，所以药企只能把它作为外用药来医治皮肤疱疹。这种药在1962年上市，是历史上第一种抗病毒药物。
碘脱氧尿苷
后来，普洛索夫和其搭档还发现了司他夫定
（d4t）
这一抗HIV药物。郑永齐教授也在抗HIV药——拉米夫定
（Lamivudine）
的研制傍边做出了许多奉献。阿巴卡韦和阿昔洛韦这两种较为重要的抗病毒药物，是一对师生发现的——教师是霍华德·谢佛，学生叫罗伯特·文斯。在纽约州立大学水牛城分校组成鸟嘌呤核苷类似物时，他们发现某种物质有着不错的抗病毒活性。1967年，文斯到明尼苏达大学作业，进一步组成了新的抗病毒药物，作用适当不错。不过，他没有申请专利就宣告了成果，这使得各个药企都不乐意开发这种不受专利维护的药品。
文斯继续展开它的抗病毒研讨作业，他以一个内酰胺化合物为条件，开发了碳环核苷类化合物。在这类化合物傍边，就包含了阿巴卡韦这种抗病毒药物。这一次，文斯吸取教训，立马申请了专利。在2003年，阿巴卡韦的前体化合物被命名为“文斯内酰胺”，成为多种抗病毒药物的中间体。由于阿巴卡韦的优秀体现，GSK于1993年购买了阿巴卡韦的专利。1998年，阿巴卡韦被美国FDA同意商品名，用于医治艾滋病。这一药物，先后为明尼苏达大学奉献了6亿美元的专利收益。
而文斯的教师霍华德·谢佛，则在1970年进入了宝莱维康公司，和埃里因一同继续开发抗病毒药物——阿昔洛韦。在谢佛之前，埃里因就现已发现阿糖腺苷具有按捺病毒DNA和RNA组成的作用。他们检测到，阿糖腺苷的类似物二氨基嘌呤及其代谢物也有相应的抗病毒作用。谢佛组成了环磷酸腺苷类似物，毕竟发现二氨基嘌呤经过脱氨基后得到了阿昔洛韦，其抗病毒活性比本来添加100倍，毒性却十分低。并且，这种物质是疱疹病毒的特效药。
彭雷还说到，有一种叫利巴韦林的嘌呤类似物，是世界化学和核工业集团公司的科学家在1970年组成的，也具有抗病毒才能。不过，这种药物首要医治呼吸道疾病，其临床作用并不显着。等它上市之后，有医师很快发现，利巴韦林和干扰素联用，关于丙肝病毒的医治有极好的作用。在1998年，这个联用疗法被确立为医治丙肝的规范疗法。
关于HIV病毒这种新应战，人类该怎样应对？
彭雷以为，HIV病毒是人类的一种新应战，由于这种病毒直接进犯免疫系统。由于其长于骤变等要素，疫苗很难开发，只能经过开发药物来医治。在艾滋病爆发之后，美国国立卫生研讨院的癌症研讨所NCI和宝莱维康药业的埃里因团队协作，一同挑选抗HIV药物。埃里因团队经过弗洛德白血病病毒和哈维肉瘤病毒来挑选相应的抗HIV药物模型。在第一批14个化合物傍边，其间齐多夫定体现出优异的作用。NCI的试验成果也证明晰齐多夫定的作用。很快，FDA同意宝莱维康药业把齐多夫定推向市场。齐多夫定成为了第一个被同意用来医治艾滋病的药物。虽然HIV病毒对齐多夫定耐药性继续不断的添加，但在抵挡HIV病毒的各种疗法傍边，齐多夫定依然是很重要的药物。
别的，NCI的科学家布洛德等人还发现，去羟基苷和扎西他滨抗HIV的作用也十分好。这几个药物被称为“逆转录酶按捺剂”，也是最早上市的几个抗HIV药之一。在组成齐多夫定三年后，霍威兹在芝加哥组成了扎西他滨，这种药在1992年被FDA同意上市。霍威兹还在上世纪六十年代组成了斯塔夫定，在1994年被FDA同意上市，并在1996年被同意用于医治儿童的艾滋病。
HIV病毒
二十世纪九十年代后，一大批可以按捺HIV病毒的药物上市。美国华裔科学家何大一提出了鸡尾酒疗法——将多种抗艾滋病药物一同运用，比只用一种药物医治更有作用。可是，后来的研讨发现，这种疗法使得艾滋病病毒的耐药性呈现更快，因而使用要愈加慎重。
埃默里大学的斯金纳吉，在抗病毒药物研制中做出了很大奉献。他一开端学习生物技术和药理学，后又研讨感染病学和免疫科学，还专程到芝加哥大学学习病毒学，到北卡罗莱纳大学学习酶学。当HIV病毒爆发后，他转向了这一范畴的研讨。他在埃默里大学建立了第一个HIV病毒试验室，还创办了五家公司开发抗HIV药物。斯金纳吉和吉祥德公司做过多单生意。他还持有Pharmasset公司4%的股份。在2011年时，吉祥德公司以110亿美元收买Pharmasset公司，斯金纳吉一夜之间赚了4.4亿美元。
彭雷说到，许多药物被开宣布来，许多科学家名利双收。可是，制药一点也不简单。福泰制药创始人乔舒亚·博格，结业于哈佛大学，结业后在默沙东公司作业。在35岁时，他就做到根底化学部高档主管，并具有十七项专利。但在1989年，他忽然决议辞去职务，创建福泰制药。这是由于他想推翻旧的制药形式，从头寻觅一种新的药物规划办法。可是，制药业是一个高危险高出资的职业，没人知道他的办法能不能成功。在福泰制药建立之初，他们没有一点科研作用，只要十几名科学家。他们一开端只要1000万美元，每周要耗掉10万美元。虽然波折不断，但福泰制药仍是在1991年成功上市。
《十亿美元分子》这本书，叙述的便是福泰制药从诞生到上市三年之间的故事。这本书留下了许多宝贵的原始材料，将把福泰的成长史放在20世纪医药史布景傍边。从1918年大流感爆发、青霉素的发现到上世纪90年代前期器官移植，再到上世纪末的经济低迷，其间交叉了许多医药出资界的明星人物，都浓缩在这书里边，是了解当下美国制药职业的一本入门手册。
记者丨徐悦东
录音收拾丨崔健豪
修改丨李永博
校正丨王心
